Yếu tố hoại tử khối u là gì? Nghiên cứu khoa học liên quan

Khái niệm và phân loại yếu tố hoại tử khối u (TNF)

Yếu tố hoại tử khối u (Tumor Necrosis Factor – TNF) là một họ cytokine chủ chốt trong hệ miễn dịch, đặc biệt liên quan đến phản ứng viêm, chết tế bào theo chương trình (apoptosis), sinh miễn dịch và chống lại tế bào ung thư. TNF được xem như một phân tử truyền tin, giúp các tế bào miễn dịch giao tiếp và điều phối phản ứng trước tổn thương mô hoặc nhiễm trùng.

TNF được sản xuất bởi nhiều loại tế bào, chủ yếu là đại thực bào, tế bào T hoạt hóa và tế bào NK. Dòng TNF quan trọng nhất trong sinh lý bệnh học là TNF-α (TNF-alpha), trong khi TNF-β (lymphotoxin-α) đóng vai trò trong phát triển hệ bạch huyết. Cả hai đều có cấu trúc protein trimer và liên kết với các thụ thể bề mặt chuyên biệt.

TNF có thể tồn tại dưới hai dạng chính: dạng gắn màng (mTNF) và dạng hòa tan (sTNF), mỗi dạng có hoạt tính sinh học khác nhau và tương tác ưu tiên với các thụ thể tương ứng.

Cấu trúc phân tử và gen mã hóa TNF

TNF-α là một cytokine protein gồm 157 acid amin, có trọng lượng phân tử khoảng 17 kDa. Ba đơn vị TNF-α kết hợp lại để tạo thành một cấu trúc trimer hình hoa thị, cho phép liên kết ổn định với các thụ thể màng TNFR1 và TNFR2. Dạng tiền thân của TNF là mTNF (26 kDa), được gắn màng và sau đó được cắt bởi enzyme TACE (TNF-α converting enzyme) để giải phóng dạng hòa tan sTNF.

Gen mã hóa TNF nằm trên nhiễm sắc thể 6, trong vùng MHC class III, bao gồm 4 exon và chịu sự điều hòa chặt chẽ bởi các yếu tố phiên mã như NF-κB và AP-1. Biểu hiện gen TNF tăng cao trong điều kiện stress oxy hóa, nhiễm khuẩn hoặc tín hiệu từ receptor Toll-like (TLRs).

Bảng tóm tắt đặc tính phân tử của TNF-α:

Đặc tính	Thông tin
Trọng lượng phân tử	17 kDa (sTNF), 26 kDa (mTNF)
Số lượng tiểu đơn vị	3 (trimer)
Gen mã hóa	TNF (Chromosome 6p21.3)
Enzyme cắt	TACE (ADAM17)

Các thụ thể của TNF và cơ chế truyền tín hiệu

TNF-α liên kết với hai thụ thể chính: TNFR1 (p55, CD120a) và TNFR2 (p75, CD120b). TNFR1 hiện diện phổ biến ở hầu hết các tế bào, có khả năng kích hoạt cả con đường sống sót (NF-κB) và chết tế bào (apoptosis). TNFR2 biểu hiện giới hạn trên các tế bào miễn dịch và điều hòa phản ứng miễn dịch hiệu quả.

Khi TNF liên kết TNFR1, phức hợp tín hiệu bao gồm TRADD, TRAF2, RIPK1, và FADD được hình thành, dẫn đến kích hoạt các con đường phân tử như:

• NF-κB: tăng biểu hiện gen viêm và chống apoptosis
• MAPK: điều hòa tăng sinh và stress
• Caspase-8: dẫn đến chết tế bào theo chương trình

Công thức mô tả tóm tắt cơ chế tín hiệu TNF:

$\text{TNF-}\alpha \xrightarrow[]{TNFR1} \text{TRADD} \rightarrow \text{RIPK1, TRAF2} \rightarrow \text{NF-}\kappa B, \text{Caspase-8}$

Vai trò sinh lý và miễn dịch của TNF

Trong cơ thể, TNF có vai trò trung tâm trong phản ứng viêm cấp tính, góp phần điều hòa bạch cầu trung tính, tăng tính thấm thành mạch và biểu hiện phân tử kết dính như ICAM-1, VCAM-1 trên tế bào nội mô. Điều này giúp huy động các tế bào miễn dịch đến vị trí tổn thương nhanh chóng.

TNF cũng thúc đẩy hoạt hóa đại thực bào, tăng biểu hiện MHC class II và các cytokine khác như IL-1, IL-6, tạo nên một mạng lưới tín hiệu mạnh mẽ. Bên cạnh đó, TNF đóng vai trò trong sửa chữa mô, tái cấu trúc mạch máu và biệt hóa tế bào T.

Trong bối cảnh chống ung thư, TNF có thể gây độc trực tiếp lên tế bào khối u thông qua tăng stress oxy hóa và apoptosis. Ngoài ra, TNF tăng khả năng trình diện kháng nguyên, từ đó tăng cường hiệu quả miễn dịch đặc hiệu chống lại tế bào ung thư.

Liên quan giữa TNF và bệnh lý viêm mạn tính

Hoạt động quá mức hoặc duy trì kéo dài của TNF là nguyên nhân chủ chốt trong nhiều bệnh lý viêm mạn tính. TNF kích hoạt bạch cầu đơn nhân, tăng biểu hiện cytokine thứ cấp như IL-6 và IL-8, làm tăng tính thấm mạch và tổn thương mô. Các tình trạng bệnh lý như viêm khớp dạng thấp (RA), bệnh Crohn, viêm loét đại tràng (UC) và vảy nến đều có liên quan đến tăng nồng độ TNF trong huyết thanh hoặc mô tổn thương.

Cơ chế tác động bệnh lý mạn tính của TNF bao gồm:

• Tăng hoạt hóa NF-κB kéo dài dẫn đến viêm không kiểm soát
• Ức chế chết tế bào có chọn lọc, làm tích tụ tế bào miễn dịch
• Thúc đẩy hình thành mạch máu bất thường trong khớp, ruột và da

Điều này lý giải tại sao TNF trở thành mục tiêu điều trị ưu tiên trong các bệnh viêm tự miễn, đặc biệt là trong các phác đồ sinh học.

TNF trong ung thư và chết tế bào theo chương trình

TNF có vai trò lưỡng diện trong ung thư. Một mặt, TNF-α có khả năng gây độc trực tiếp cho tế bào khối u thông qua cơ chế necroptosis hoặc apoptosis. Mặt khác, khi được sản xuất liên tục ở nồng độ thấp, TNF lại thúc đẩy quá trình sinh u thông qua viêm mạn tính, tạo điều kiện cho tăng sinh tế bào, đột biến gen và tăng sinh mạch.

Các con đường tín hiệu chính liên quan đến TNF trong ung thư bao gồm:

• NF-κB: kích thích biểu hiện gen chống apoptosis và tăng sinh
• MAPK/ERK: thúc đẩy tăng trưởng tế bào ung thư
• PI3K/AKT: hỗ trợ sống sót và kháng điều trị

Bên cạnh đó, TNF cũng ảnh hưởng đến vi môi trường khối u (tumor microenvironment), làm tăng biểu hiện PD-L1 trên tế bào khối u và điều hòa tế bào T ức chế.

Ứng dụng lâm sàng và điều trị liên quan đến TNF

Việc phát hiện vai trò then chốt của TNF trong bệnh lý viêm mạn đã mở đường cho sự phát triển của các thuốc kháng TNF, được xem là một trong những thành tựu lớn nhất của y học phân tử trong điều trị bệnh tự miễn.

Các thuốc sinh học kháng TNF chính:

Tên thuốc	Loại	Cơ chế
Infliximab	Kháng thể đơn dòng chuột-người	Trung hòa TNF-α tự do và gắn màng
Adalimumab	Kháng thể người hóa	Gắn đặc hiệu vào TNF-α
Etanercept	Protein dung hợp	Gắn sTNF và mTNF bằng receptor giả

Những thuốc này đã được chứng minh hiệu quả trong RA, Crohn, UC, và vảy nến. Tuy nhiên, chúng có thể gây ra tác dụng phụ như nhiễm trùng cơ hội (lao, nấm), tăng nguy cơ ung thư hạch, và phản ứng miễn dịch chống thuốc.

Vai trò của TNF trong COVID-19 và hội chứng bão cytokine

Trong bệnh COVID-19 nặng, sự tăng cao của TNF, cùng với IL-6, IL-1β và IFN-γ, góp phần hình thành hội chứng bão cytokine (cytokine storm). Điều này gây tổn thương phổi cấp tính, suy đa cơ quan và tử vong ở nhiều bệnh nhân ICU.

Nghiên cứu chỉ ra rằng mức TNF tăng cao trong máu bệnh nhân COVID-19 nặng có liên quan đến:

• Giảm oxy máu nặng
• Đáp ứng viêm toàn thân (CRP, ferritin cao)
• Suy hô hấp tiến triển nhanh

Một số thử nghiệm lâm sàng đang đánh giá việc sử dụng kháng TNF như adalimumab hoặc infliximab như phương pháp điều hòa miễn dịch trong COVID-19, tuy nhiên cần thêm dữ liệu về độ an toàn và thời điểm sử dụng tối ưu.

Phân tích và kỹ thuật đo TNF trong nghiên cứu

Để đánh giá vai trò và mức biểu hiện TNF trong sinh lý bệnh, các nhà nghiên cứu và lâm sàng sử dụng nhiều phương pháp định lượng và phát hiện protein. Các phương pháp phổ biến bao gồm:

• ELISA: đo nồng độ TNF trong huyết thanh hoặc dịch mô
• Western blot: phát hiện biểu hiện TNF-α trong mẫu protein tổng số
• RT-PCR định lượng: đo mRNA TNF-α trong tế bào
• Flow cytometry: phân tích TNF nội bào hoặc bề mặt tế bào

Chẩn đoán và theo dõi điều trị bằng thuốc sinh học cũng thường dựa trên việc theo dõi mức TNF huyết tương và các chỉ điểm viêm liên quan.

Tài liệu tham khảo

1. Nature Reviews Immunology – Tumor necrosis factor: structure and function
2. NCBI Bookshelf – Tumor Necrosis Factor
3. Current Opinion in Immunology – TNF signaling mechanisms
4. Frontiers in Immunology – Anti-TNF therapy in COVID-19
5. Trends in Immunology – Cytokine storm and TNF